Buku Saku Farmakoterapi/Diabetes Melitus Tipe 1

Dari Wikibuku bahasa Indonesia, sumber buku teks bebas
Loncat ke navigasi Loncat ke pencarian

Pengantar

Penyebab[sunting]

Faktor penyebab penyakit diabetes mellitus merupakan kombinasi antara faktor keturunan atau lingkungan dengan ditandai adanya peningkatan kadar gula darah yang tinggi akibat defisiensi insulin relatif atau absolut. Pelepasan insulin yang tidak adekuat diperberat oleh glukagon yang berlebihan (Mycek, 2001).

Diabetes tergantung insulin umumnya menyerang anak-anak tetapi IDDM juga dapat terjadi pada orang dewasa. Penyakit ini ditandai dengan defisiens insulin absolut yang disebabkan oleh lesi atau nekrosis berat sel β. Hilangnya fungsi sel β mungkin disebabkan oleh invasi virus, kerja toksin kimia atau umumnya, melalui kerja antibodi autoimum yang ditunjukkan untuk melawan sel β. Akibat dari destruksi sel β, pankreas gagal berespons terhadap masukan glukosa (Mycek, 2001).

Diabetes tipe I digolongkan sebagai penyakit kekebalan tubuh karena sistem kekebalan tubuh (sistem yang terdiri dari organ, jaringan dan sel yang membunuh organisme dan membuang zat-zat yang menimbulkan penyakit) menyerang dan menghancurkan sel yang menghasilkan insulin, yang dikenal sebagai sel beta dalam pulau Langerhans di pankreas. Para ahli meyakini bahwa kombinasi dari faktor genetik dan lingkungan dapat dengan cara tertentu memicu sistem kekebalan tubuh untuk menghancurkan sel-sel ini. Para ahli juga sejauh ini telah menemukan 20 gen yang memainkan peranan pada diabetes tipe 1, walaupun fungsi dari gen ini masih dalam penyelidikan. Faktor lingkungan, seperti virus tertentu, dapat ikut pula membuat penyakit ini berkembang, khususnya pada orang yang telah memiliki faktor genetik dimana penyakit ini dapat berkembang.

Patofisiologi[sunting]

Makrofag dan sel T dalam destruksi sel β pankreas.

  • Autoantigen β−cell dirilis dari sel β  selama turnover secara spontan sel β . Antigen kemudian diproeses oleh makrofag dan dipresentasikan ke sel T helper oleh molekul MHC II APC. Makrofag teraktivasi mensekresikan IL-12, lalu mengaktivasi sel T CD4+ (Th1).
  • Sel T CD4+ mensekresikan sitokin seperti IFN-γ, TNF-α, TNF-β dan IL-2. Selama proses ini berjalan, β−cell–specific precytotoxic T cells mungkin terekrut ke islet. Sel T presitotoksik ini diaktivasi oleh IL-2 dan sitokin lain yang dirilis oleh sel T CD4+ untuk berdiferensiasi menjadi sel efektor, sel T CD8+.
  • IFN-γ yang dirilis oleh sel T CD4+ dan sel TCD8+menyebabkan makrofag menjadi sitotoksik. Makrofag sitotoksik merilis sejumlah substansial sitokin IL-1β, TNF-α, dan IFN-γ serta radikal bebas (H2O2, NO).
  • Sitokin yang dirilis dari makrofag dan sel T menginduksi ekspresi Fas pada sel β pankreas.
  • Sel β  kemudian dihancurkan melalui mekanisme apoptosis dimediasi Fas dan atau granzim dan sitosillin (perforin), keduanya toksik pada sel β.

Diabetes Mellitus (DM) tipe 1 jumlahnya diperkirakan kurang dari 5-10% dari keseluruhan populasi penderita diabetes. Gangguan produksi insulin pada DM Tipe 1 umumnya terjadi karena kerusakan sel-sel β Langerhans yang disebabkan oleh reaksi autoimun. Namun ada pula yang disebabkan oleh bermacam-macam virus, diantaranya virus Cocksakie, Rubella, CMV, Herpes, dan lain sebagainya.

Ada beberapa tipe autoantibodi yang dihubungkan dengan DM Tipe 1, antara lain ICCA (Islet Cell Cytoplasmic Antibodies), ICSA (Islet cell surface antibodies), dan antibodi terhadap GAD (glutamic acid decarboxylase).

ICCA merupakan autoantibodi utama yang ditemukan pada penderita DM Tipe 1. Hampir 90% penderita DM Tipe 1 memiliki ICCA di dalam darahnya. Di dalam tubuh non-diabetik, frekuensi ICCA hanya 0,5-4%. Oleh sebab itu, keberadaan ICCA merupakan prediktor yang cukup akurat untuk DM Tipe 1. ICCA tidak spesifik untuk sel-sel β pulau Langerhans saja, tetapi juga dapat dikenali oleh sel-sel lain yang terdapat di pulau Langerhans.

Sebagaimana diketahui, pada pulau Langerhans kelenjar pankreas terdapat beberapa tipe sel, yaitu sel β, sel α dan sel δ. Sel-sel β memproduksi insulin, sel-sel α memproduksi glukagon, sedangkan sel-sel δ memproduksi hormon somatostatin. Namun demikian, nampaknya serangan autoimun secara selektif menghancurkan sel-sel β.

Ada beberapa anggapan yang menyatakan bahwa tingginya titer ICCA di dalam tubuh penderita DM Tipe 1 justru merupakan respons terhadap kerusakan sel-sel β yang terjadi, jadi lebih merupakan akibat, bukan penyebab terjadinya kerusakan sel-sel β pulau Langerhans. Apakah merupakan penyebab atau akibat, namun titer ICCA makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit.

Autoantibodi terhadap antigen permukaan sel (Islet Cell Surface Antibodies, ICSA) ditemukan pada sekitar 80% penderita DM Tipe 1. Sama seperti ICCA, titer ICSA juga makin menurun sejalan dengan lamanya waktu. Beberapa penderita DM Tipe 2 ditemukan positif ICSA.

Autoantibodi terhadap enzim glutamat dekarboksilase (GAD) ditemukan pada hampir 80% pasien yang baru didiagnosis sebagai positif menderita DM Tipe 1. Sebagaimana halnya ICCA dan ICSA, titer antibodi anti-GAD juga makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit. Keberadaan antibodi anti-GAD merupakan prediktor kuat untuk DM Tipe 1, terutama pada populasi risiko tinggi.

Disamping ketiga autoantibodi yang sudah dijelaskan di atas, ada beberapa autoantibodi lain yang sudah diidentifikasikan, antara lain IAA (Anti-Insulin Antibody). IAA ditemukan pada sekitar 40% anak-anak yang menderita DM Tipe 1. IAA bahkan sudah dapat dideteksi dalam darah pasien sebelum onset terapi insulin.

Destruksi otoimun dari sel-sel β pulau Langerhans kelenjar pankreas langsung mengakibatkan defisiensi sekresi insulin. Defisiensi insulin inilah yang menyebabkan gangguan metabolisme yang menyertai DM Tipe 1.

Selain defisiensi insulin, fungsi sel-sel α kelenjar pankreas pada penderita DM Tipe 1 juga menjadi tidak normal. Pada penderita DM Tipe 1 ditemukan sekresi glukagon yang berlebihan oleh sel-sel α-pulau Langerhans.

Secara normal, hiperglikemia akan menurunkan sekresi glukagon, namun pada penderita DM Tipe 1 hal ini tidak terjadi, sekresi glukagon tetap tinggi walaupun dalam keadaan hiperglikemia. Hal ini memperparah kondisi hiperglikemia.

Salah satu manifestasi dari keadaan ini adalah cepatnya penderita DM Tipe 1 mengalami ketoasidosis diabetik apabila tidak mendapat terapi insulin. Apabila diberikan terapi somatostatin untuk menekan sekresi glukagon, maka akan terjadi penekanan terhadap kenaikan kadar gula dan badan keton.

Salah satu masalah jangka panjang pada penderita DM Tipe 1 adalah rusaknya kemampuan tubuh untuk mensekresi glukagon sebagai respon terhadap hipoglikemia. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya hipoglikemia yang dapat berakibat fatal pada penderita DM Tipe 1 yang sedang mendapat terapi insulin.

Walaupun defisiensi sekresi insulin merupakan masalah utama pada DM Tipe 1, namun pada penderita yang tidak dikontrol dengan baik, dapat terjadi penurunan kemampuan sel-sel sasaran untuk merespons terapi insulin yang diberikan.

Ada beberapa mekanisme biokimia yang dapat menjelaskan hal ini, salah satu diantaranya adalah, defisiensi insulin menyebabkan meningkatnya asam lemak bebas di dalam darah sebagai akibat dari lipolisis yang tak terkendali di jaringan adiposa.

Asam lemak bebas di dalam darah akan menekan metabolisme glukosa di jaringan-jaringan perifer seperti misalnya di jaringan otot rangka, dengan perkataan lain akan menurunkan penggunaan glukosa oleh tubuh.

Defisiensi insulin juga akan menurunkan ekskresi dari beberapa gen yang diperlukan sel-sel sasaran untuk merespons insulin secara normal, misalnya gen glukokinase di hati dan gen GLUT4 (protein transporter yang membantu transpor glukosa di sebagian besar jaringan tubuh) di jaringan adiposa.

Referensi[sunting]

Mycek MJ., Harvey RA., Champe PC., Fisher BD., 2001, Farmakologi: Ulasan Bergambar, (diterjemahkan oleh: Azwar Agoes), Widya Medika, hal 259-263

Yoon JW, 2001, Autoimmune destruction of pancreatic beta cell, Annals New York Academy Of Sciences., 200-211